КИНЕТИКА ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) - это примитивные и, как правило, находящиеся в состоянии покоя клетки, которые способны поддерживать многолинейный гемопоэз. Большое количество HSC и избыточность в функции цитокинов и механизмах передачи сигналов обеспечивают стабильное производство клеток крови на протяжении всей жизни. Самки - это естественная мозаика для генов, связанных с Х-хромосомой. Поскольку инактивация Х-хромосомы происходит случайным образом, соотношение родительских фенотипов среди клеток крови составляет примерно 1 к 1. Примерно 50% клеток крови новорожденных и женщин в возрасте до 40 лет экспрессируют гены материнской Х-хромосомы, а 50% экспрессируют гены отцовской Х-хромосомы. Однако чрезмерный перекос, определяемый как соотношение родительских фенотипов, превышающее 3 к 1, встречается у 38-56% нормальных женщин старше 60 лет (Busque et al., 1996; Gale et al., 1997; Champion et al., 1997).

Это было объяснено истощением ГСК с возрастом (и поддержкой выработки клеток крови несколькими оставшимися клонами) или миелодисплазией (доминирование неопластического клона). Каждая возможность имеет серьезные последствия для химиотерапии и трансплантации у пожилых пациентов. Другой возможностью является гемизиготный отбор (конкурентное преимущество всех клеток, экспрессирующих 1 родительский фенотип), который трудно исключить в исследованиях на беспородной человеческой популяции. Абковиц и др. (1998) обнаружили аналогичные результаты избыточного перекоса в лонгитюдных исследованиях самок сафари-кошек и продемонстрировали, что чрезмерный перекос не имеет патологических последствий и является результатом гемизиготного отбора. Кошки сафари - это потомство F1 от родителей Джеффруа (G) и домашней кошки (d). Abkowitz и соавт. (1998) показали конкурентное преимущество для всех HSC с определенным фенотипом Х-хромосомы и, таким образом, продемонстрировали, что ген Х-хромосомы (или гены) регулирует репликацию, дифференцировку и/или выживание HSC. Из-за инактивации Х-хромосомы на ранних стадиях эмбриогенеза каждая соматическая клетка самок сафари-кошек, включая каждую стволовую клетку, экспрессирует d или G форму глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD; 305900), но не обе. Каждая клетка-предшественница и дифференцированная клетка экспрессирует фенотип G6PD HSC, из которого она произошла.

Существует множество примеров гемизиготного отбора дифференцирующихся клеток крови у человека: в тромбоцитах и Т-клетках женщин, гетерозиготных по синдрому Вискотта-Олдрича (301000), в В-клетках женщин, гетерозиготных по агаммаглобулинемии (300755), и так далее. Идентичность гена или генов, ответственных за преимущество селективного роста HSC с G-типом G6PD, неизвестна. Поскольку кошки Жоффруа (южноамериканского происхождения) и домашние кошки (евразийского происхождения) эволюционировали независимо в течение 12 миллионов лет, вполне вероятно, что кошки сафари F1 будут гетерозиготными по многим генетическим локусам. Гены-кандидаты включают детерминанты, относящиеся к клеточному циклу (300023) на Xq28, и ген ингибитора апоптоза (300079) на Xq25. Другим кандидатом является ген PIGA (311770) на Xp22.1, который отвечает за пароксизмальную ночную гемоглобинурию (300818). Луццатто и соавт. (1979) обнаружили предположение о гемизиготной экспансии HSC при изучении гетерозигот по варианту Ilesha G6PD в нигерийской семье без сопутствующего клинического расстройства, связанного с Х-хромосомой. Однако, поскольку изучались только эритроциты и гранулоциты, их наблюдения также были совместимы с преимущественной (неслучайной) инактивацией Х-хромосомы, а не с отбором при старении. Рекомбинация между локусами для G6PD и локусом для гемизиготного отбора произошла у 3 из 5 особей в этом семействе.

Хенкертс и соавт. (2002) заявили, что у целых 50% пожилых женщин происходит прогрессирующее искажение инактивации Х в кроветворной системе (Champion et al., 1997; Christensen et al., 2000). Аналогичные данные были получены у кошек, у которых перекошенная инактивация Х-хромосомы во всех кроветворных линиях также происходила после трансплантации костного мозга (Abkowitz et al., 1998) и после повторной химиотерапии бусульфаном (Abkowitz et al. (1988, 1993)). Человеческие монозиготные близнецы женского пола, у которых с возрастом наблюдается искаженная инактивация Х в кроветворной системе, имеют тенденцию к инактивации Х-хромосомы от одного и того же родителя (Christensen et al., 2000; Vickers et al., 2001). Таким образом, аллели на Х-хромосоме дают стволовым клеткам преимущество в росте, выживании или восстановлении. Прогрессирующее искажение инактивации X в кроветворной системе, вероятно, в значительной степени вызвано гемизиготным отбором, т.е. избирательным преимуществом одной Х-хромосомы над другой, тогда как стохастические механизмы менее доминируют.