ГЕНЕТИКА КАРДИОЛОГИИ

Интервенционная кардиохирургия наиболее успешный метод хирургии сердца и сосудов, как наименее обильное инвазивное вмешательство. Сердце, если не принимать в расчёт изменение эластичности сосудов, подходящих кровь к самому сердцу, имеет одну характерную особенность - вириал иннервации синоатриального и атриовентикулярного узлов, которые обеспечивают норма функция эндосорции. Здесь вопрос в том, что на месте атриовентикулярного узла стыка нерва и сердечной мышцы может образовываться некрозная ткань, приводящая к инсульту и инфаркту. Само сердце, при норма функции кардиомиоцитов, имеет восстановительный потенциал с возможностью полнофункциональной работы до 200-300 лет. Основная проблема - эластичность сосудов. Также хотел бы отметить факт диссорции сердечно-сосудистой системы, который состоит в том, что при работе сердца возникает, здесь необходимо ввести термин "кардионевроз", который имеет место в психоневрологическом действии нервной системы на функцию сердца с его отказом, момент отсутствия пролонгации. Кардионевроз - нестабильная секреция норадреналина, которая приводит при нарушении кардиоритма, к сердечной недостаточности, следовательно, ишемической болезни сердца. Интервенционная хирургия может иметь ломкость в месте прохода в сосуд. Поэтому кардиология возрастных анатомических изменений в организме обусловлена электрическими импульсами центральной нервной системы при коррекции коронации сосудов и сердца.

Ген
Описание
Локус

CAR
РЕЦЕПТОР ВИРУСА КОКСАКИ И АДЕНОВИРУСА; CXADR
21q21.1

JAML
СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ АДГЕЗИЯ, ПОДОБНАЯ МОЛЕКУЛЕ; JAML
11q23.3

ACE
АНГИОТЕНЗИН I-ПРЕВРАЩАЮЩИЙ ФЕРМЕНТ; АПФ
17q23.3

MVCD3
МИКРОСОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА, ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К, 3; MVCD3
17q23.3

ACE2
АНГИОТЕНЗИН II-ПРЕВРАЩАЮЩИЙ ФЕРМЕНТ; АПФ2
Xp22.2

Изучение модулирующего действия рецептора коксаки и аденовируса (CAR) на желудочковую проводимость и уязвимость к аритмии в условиях ишемии миокарда как следующее. Хорошо установлен наследственный компонент риска фибрилляции желудочков при инфаркте миокарда. Недавнее общегеномное исследование ассоциации фибрилляции желудочков во время острого инфаркта миокарда привело к идентификации локуса на хромосоме 21q21 (rs2824292) вблизи гена CXADR. CXADR кодирует CAR, молекулу клеточной адгезии, преимущественно расположенную на интеркалированных дисках кардиомиоцита. Корреляция между уровнями транскрипта CAR и генотипом rs2824292 была исследована в образцах левого желудочка человека. Электрофизиологические исследования и молекулярный анализ были выполнены с использованием CAR-гаплоинфицирующих (CAR?/?) мышей. В образцах левого желудочка человека аллель риска в локусе исследования общегеномной ассоциации chr21q21 был связан с более низкими уровнями рибонуклеиновой кислоты-мессенджера CXADR, что позволяет предположить, что снижение уровня CAR в сердце предрасполагает к фибрилляции желудочков, вызванной ишемией. Сердца мышей CAR?/? демонстрировали замедление желудочковой проводимости в дополнение к более раннему началу желудочковых аритмий во время ранней фазы острой ишемии миокарда после перевязки левой передней нисходящей артерии. Экспрессия и распределение коннексина 43 не были затронуты, но CAR?/?сердца демонстрировали повышенную восприимчивость к аритмии при фармакологическом электрическом расцеплении. Анализ изолированных CAR?/?миоцитов методом патч-зажима показал снижение величины тока натрия, особенно в межклеточном диске. Более того, CAR совместно осаждался с NaV1.5 in vitro, предполагая, что CAR влияет на функцию натриевых каналов посредством физического взаимодействия с NaV1.5. CAR является новым модификатором желудочковой проводимости и уязвимости при аритмии в условиях ишемии миокарда. Генетические детерминанты восприимчивости к аритмии (такие как CAR) могут стать будущими целями для стратификации риска потенциально смертельных желудочковых аритмий у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Вирусы Коксаки В (CVB) - это РНК-вирусы семейства пикорнавирусов. Карсон и др. (1997) использовали серию этапов белковой хроматографии для очистки белка, который связывался с CVB3 из клеток HeLa. Они определили N-концевую пептидную последовательность этого белка и использовали поиск BLAST для идентификации кДНК; одна из кДНК, содержащих эту пептидную последовательность, была сопоставлена с человеческой хромосомой 21q21-cen. Таким образом, этот ген, вероятно, отличается от ранее описанного гена восприимчивости к CVB. Миокардит и дилатационная кардиомиопатия являются распространенными причинами заболеваемости и смертности. Во многих исследованиях были задействованы энтеровирусы и, в частности, вирус Коксаки В, а рецептор аденовируса дает частичное объяснение наблюдению, что 2 таких дивергентных семейства вирусов вызывают эти заболевания (Гриффин и др., 1995; Мартин и др., 1994; Паушингер и др., 1999). Гамма-дельта-Т-клетки, присутствующие в эпителиальных тканях, обеспечивают важнейшую первую линию защиты от воздействий окружающей среды, включая инфекцию, травму и злокачественные новообразования. Witherden et al. (2010) идентифицировали специфичную для эпителиальных гамма-дельта-Т-клеток молекулу костимулятора, подобный молекуле соединительной адгезии белок (JAML; 609770). Связывание JAML с его лигандом CAR обеспечивает костимуляцию, приводящую к клеточной пролиферации и выработке цитокинов и факторов роста. Ингибирование костимуляции JAML приводило к снижению активации гамма-дельта-Т-клеток и замедленному закрытию раны, аналогичному тому, что наблюдается при отсутствии гамма-дельта-Т-клеток. Результаты Witherden et al. (2010) определили JAML как важнейший компонент биологии эпителиальных гамма-дельта-Т-клеток и вовлекли CAR и JAML в гомеостаз и восстановление тканей.

Используя стратегию субтрактивной гибридизации, Moog-Lutz et al. (2003) идентифицировали новый ген, который они обозначили как JAML, который индуцируется полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA) в клетках острого промиелоцитарного лейкоза (APL). Предполагается, что JAML кодирует интегральный трансмембранный белок типа I, состоящий из 394 аминокислот, с сигнальным пептидом из 19 аминокислот, 2 внеклеточными иммуноглобулиноподобными доменами, трансмембранным сегментом и цитоплазматическим хвостом. Также был идентифицирован возможный мотив димеризации. Нозерн-блот-анализ выявил преобладающую экспрессию JAML в лейкоцитах периферической крови с более низкой экспрессией в костном мозге, селезенке и лимфатических узлах, а также в печени, селезенке и тимусе плода. Вестерн-блот-анализ клеток COS, трансфицированных JAML, выявил 3 полосы с молекулярными массами 60, 58 и 50 кДа, которые, как предполагалось, представляют различные гликоформы белка. В клеточной линии APL (NB4), обработанной ATRA, был обнаружен только вид с массой 60 кДа.

Рассматривая мРНК рецептора коксаки и аденовируса CAR, логичен вывод о создании новых вирусов доставки через транспортную функцию мембраны клетки сердечной системы. При этом возникает эффект пролиферации сердечно-сосудистой системы. Гены CAR, LAML дают основание полагать о гипертрансформации сердечной системы при положении генов в состояние CAR:on, JAML:on включенного состояния, при этом при доставке аденовирусом CAR лекарственного обеспечения, который деактивирует ген ACE. Ген АСЕ кодирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза), который играет важную роль в регуляции кровяного давления и баланса электролитов, катализируя расщепление неактивного ангиотензина I до активного ангиотензина II. Генетический маркер Alu Ins / Del. В 16-м интроне гена АСЕ выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов. Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE. Ангиотензин I-превращающий фермент (EC 3.4.15.1), или кининаза II, представляет собой дипептидилкарбоксипептидазу, которая играет важную роль в регуляции артериального давления и электролитного баланса путем гидролиза ангиотензина I в ангиотензин II, мощный вазопрессор и альдостероностимулирующий пептид. Фермент также способен инактивировать брадикинин, мощное сосудорасширяющее средство. Говард и др. (1990) обнаружили, что специфичная для яичек форма ACE имеет свой собственный промотор в интроне 12, кодируется 3-первичной областью гена и обнаруживается только в постмейотических сперматогенных клетках и сперматозоидах.

Используя базу данных EST для поиска последовательностей, демонстрирующих гомологию с цинк-металлопротеазой, превращающей ангиотензин-I фермент, и путем скрининга библиотеки кДНК лимфомы человека, Tipnis et al. (2000) клонировали полноразмерную кДНК ACE2, которую они назвали ACEH, кодирующую выведенный белок из 805 аминокислот, который примерно на 40% идентичен N- и C-концевым доменам ACE. ACE2 содержит потенциальный N-концевой сигнальный пептид из 17 аминокислот и предполагаемый С-концевой мембранный якорь из 22 аминокислот. Он имеет консервативную консенсусную последовательность металлопротеазы цинка (HEXXH) и консервативный остаток глютамина, который, по прогнозам, будет служить третьим цинковым лигандом. Нозерн-блот-анализ выявил высокую экспрессию ACE2 в почках, яичках и сердце и умеренную экспрессию в толстой кишке, тонком кишечнике и яичниках. Используя ретровирусные псевдотипы для анализа клеточного тропизма и взаимодействия с рецепторами, Хофманн и др. (2005) обнаружили, что S-белок NL63, нового человеческого коронавируса I группы, выделенного от младенцев и взрослых с ослабленным иммунитетом, взаимодействует с рецептором SARS ACE2 для проникновения в клетку. Они также показали, что репликация NL63 зависит от ACE2. NL63 не использовал CD13 (ANPEP), рецептор для близкородственного коронавируса I группы 229E. Анализы нейтрализации показали, что сыворотки крови взрослых и детей, но не младенцев, ингибировали репликацию NL63. Напротив, только незначительное количество сывороток ингибировало репликацию 229E, что позволяет предположить, что заражение NL63 встречается чаще и обычно происходит в детском возрасте.

STG chr17q22-17q24 – соматотропный гормон гипоталамо-гипофизарной системы, имеющий пересечение с локусом 17q23.3 гена ACE. Соответственно, при положении STG:on, ACE:off достигается кросс-функционал возраст-ассоциированных болезней сердечно-сосудистой системы, что позволяет говорить о кардионеврозе, как о ключевом активаторе сердечных заболеваний, даже при включенном положении генов CAR:on и JAML:on.