ОСНОВНАЯ ПРИЧИНА СМЕРТНОСТИ АПФ (ACE)
АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩИЙ ФЕРМЕНТ (ACE, ACE2) АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА (Ат1 ПОДТИП)
АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩИЙ ФЕРМЕНТ (ACE, ACE2)
Ген АСЕ кодирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза), который играет важную роль в регуляции кровяного давления и баланса электролитов, катализируя расщепление неактивного ангиотензина I до активного ангиотензина II.
Генетический маркер Alu Ins / Del. В 16-м интроне гена АСЕ выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов. Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE.
Возможные генотипы
I/I
I/D
D/D
Ассоциация маркера с заболеваниями
Инфаркт миокарда,
ишемическая болезнь сердца,
ишемический инсульт,
болезнь Альцгеймера,
хроническая почечная недостаточность,
заболевание лёгких,
остеопороз,
возрастная макулярная дегенерация,
атеросклероз.
Условное соотношение влияния АПФ на смертность в 2021 году приведено на диаграмме.
В регуляции артериального давления у человека участвует ренин-ангиотензиновая система (РАС). Работа РАС тесно связана с электролитами, они поддерживают гомеостаз, что необходимо для регуляции сердечной функции, баланса жидкости и многих других процессов. Один из компонентов РАС-системы – гормон ангиотензин II, который вызывает сужение сосудов, повышение артериального давления и является основным регулятором синтеза альдостерона, образующегося в клубочковой зоне коры надпочечников, единственного поступающего в кровь минералокортикоида человека. Конечным результатом такого действия является увеличение объема циркулирующей крови и повышение системного артериального давления.
Превращение неактивного ангиотензина I (представляет собой декапептид – последовательность из 10 аминокислот Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu) в активный октапептид ангиотензин II (путем удаления 2 аминокислот-His-Leu) контролирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза). Вторая важная функция АПФ – деактивация брадикинина.
Кроме регуляции кровяного давления, АПФ участвует в различных процессах, происходящих в организме. Его синтезируют клетки многих тканей, таких как васкулярные эндотелиальные клетки, почечные эпителиальные клетки, тестикулярные клетки Лейдига и т. д.
В норме у разных людей уровень АПФ в плазме крови может различаться до 5 раз. У конкретного же человека уровень АПФ достаточно стабилен. Такие колебания уровня АПФ между людьми вызваны полиморфизмом гена АСЕ. В 16-м интроне гена выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов. Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE и увеличению концентрации АПФ в крови, лимфе и тканях, что является фактором, повышающим риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда, гипертрофии левого желудочка, ишемической болезни сердца), болезни почек, атеросклероза, болезни Альцгеймера.
У лиц, гомозиготных по аллелю D (генотип D/D), уровень АПФ повышен в 2 раза по сравнению с I/I генотипом. Ассоциация D/D-генотипа с гипертрофией левого желудочка сильнее у мужчин, чем у женщин, таким образом, инсерционно-делеционный полиморфизм может выступать как маркер риска развития гипертрофии левого желудочка у мужчин среднего возраста.
Выявлена ассоциация полиморфизма с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) – основной причиной потери зрения в пожилом возрасте. Генотип I/I встречается в 4,5 раза чаще у здоровых людей, чем у пациентов, страдающих ВМД, и, по-видимому, защищает от ВМД.
Ассоциации полиморфизма АСЕ с уровнем систолического и диастолического кровяного давления не выявлено, кроме случаев злокачественной формы гипертонической болезни (быстро прогрессирующая и тяжело протекающая, со значительным повреждением сосудов почек и сетчатки), при которой генотип D/D встречается чаще.
Также D-аллель связан с риском развития нефропатии у больных сахарным диабетом.
Аллель I ассоциирован с повышенной устойчивостью организма к физическим нагрузкам. Низкая минеральная плотность костной ткани и мышечная слабость являются основными факторами риска переломов костей у женщин при остеопорозе в постменопаузе. Выявлено, что наличие в генотипе женщины аллеля I положительно влияет на эффективность тренировки мышц (у пациенток с генотипом I/I она оказалась в 2 раза выше, чем у женщин с генотипом D/D) в ответ на физические нагрузки, на фоне гормональной терапии.
Ген ACE2 экспрессируется во многих органах и тканях. Самый высокий уровень экспрессии ACE2 — в тонкой кишке, тестикулах, почках, сердце, щитовидной железе и жировой ткани, средний — в легких, толстой кишке, печени, мочевом пузыре и надпочечниках, низкий — в крови, селезенке, костном и головном мозге, кровеносных сосудах и мышцах.
Известны две основные функции белка ACE2: регуляция кровяного давления и участие в транспорте аминокислот. ACE2 функционирует в качестве главного регулятора ренин- ангиотензиновой системы, главным образом путем преобразования ангиотензина I и ангиотензина II в ангиотензин-(1-9) и ангиотензин-(1-7) соответственно. ACE2 инактивирует ангиотензин II, ограничивая его сосудосуживающее действие; это приводит к релаксации гладкой мускулатуры в стенках кровеносных сосудов и понижению давления. Также ACE2 играет важную роль в морфогенезе сердца у плода, участвует в регуляции реакции миокарда на ишемию, выступает в роли антагониста ACE. ACE2 взаимодействует с переносчиками аминокислот и играет важную роль в адсорбции (поглощении) аминокислот в почках и кишечнике.
Белок ACE2 является функциональным клеточным рецептором для коронавирусов SARS- CoV и SARS-CoV-2 (COVID-19), а также HCoV-NL63. Вирус проникает в клетку благодаря взаимодействию собственного S-белка с внеклеточным доменом ACE2, что сопровождается снижением уровня АСЕ2 на поверхности клетки.
В основном белок ACE2 связан с клеточными мембранами, однако существует также и растворимая форма, циркулирующая в плазме крови. Растворимая форма ACE2 образуется в результате протеолитического отрезания внеклеточного домена ACE2.
Мутации ACE2 ассоциированы с развитием сердечной недостаточности, системной и легочной гипертонии, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных сахарным диабетом, а также воспалительного колита, острой легочной недостаточности. Показано, что удаление ACE2 приводит к гипертрофии миокарда, фиброзу и увеличению окислительного стресса. Дефицит белка ACE2 способствует развитию дисбактериоза и нарушению барьерной функции кишечника на фоне сахарного диабета.
С ACE2 связано проникновение в организм коронавирусов SARS-CoV, SARS-CoV-2 и HCoV-NL63. SARS-CoV связан с развитием SARS (тяжелый острый респираторный синдром), SARS-CoV-2 — с COVID-19 (коронавирусная инфекция 2019-nCoV), а HCoV-NL63 — с легкими или умеренными инфекциями верхних дыхательных путей. Известно, что у пациентов с COVID-19 значительно повышается уровень ангиотензина II в крови, что говорит о прямой связи между снижением количества белка ACE2 при вирусной инфекции и дисбалансом ренин-ангиотензиновой системы. Также показано, что мыши, у которых отсутствует ген ace2, не подвержены коронавирусным инфекциями, а сверхэкспрессия человеческого ACE2, напротив, усиливала тяжесть заболевания, вызванного SARS-CoV.
С мутациями в гене ACE2 также связано редкое наследственное заболевание — болезнь Хартнупа.
По данным ClinVar, в гене ACE2 известно около 180 мутаций, 162 из них отнесены к патогенным. Наиболее изученные мутации rs1978124 и rs2285666 были выявлены у китайцев ханьского происхождения и ассоциированы с развитием гипертонии у мужчин и женщин.
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА (Ат1 ПОДТИП)
Лозартан (анг. losartan, лат. losartanum) и его активный метаболит (ЕХР-3174) блокирует рецепторы ангиотензина II (подтип АТ1) в различных тканях, включая корковое вещество надпочечников, мозг, почки, печень, гладкую мускулатуру сосудов, сердце и препятствует развитию эффектов ангиотензина II. Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, снижает общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшает постнагрузку (давление крови в аорте за счет снижения периферического сосудистого сопротивления току крови), давление в малом круге кровообращения, препятствует развитию гипертрофии миокарда, понижает давление заклинивания в легочных сосудах, тормозит высвобождение альдостерона, снижает концентрацию норадреналина в крови. Предупреждает задержку натрия и воды в организме, не вызывая натрийуретического эффекта (вывода ионов натрия с мочой). Оказывает диуретический эффект, снижая концентрацию мочевой кислоты в крови, повышая её выведение с мочой. Повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с сердечной недостаточностью. Повышает активность ренина в плазме крови. Лозартан не связывает и не блокирует рецепторы других гормонов и ионные каналы, важные для сердечно-сосудистой регуляции. Не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), не оказывает влияния на кининовую систему, нe подавляет киназу II — фермент, который разрушает брадикинин.
Рис. Структурная формула лозартана
Литература
Tiret, L., Rigat, B., Visvikis, S., Breda, C., Corvol, P., Cambien, F., Soubrier, F. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. Am. J. Hum. Genet. 51: 197-205, 1992.
Rigat, B., Hubert, C., Alhenc-Gelas, F., Cambien, F., Corvol, P., Soubrier, F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J. Clin. Invest. 86: 1343-1346, 1990.
Berg, K. No effect of insertion/deletion polymorphism at the ACE locus on normal blood pressure level or variability. Clin. Genet. 45: 169-174, 1994.
Schunkert, H., Hense, H.-W., Holmer, S. R., Stender, M., Perz, S., Keil, U., Lorell, B. H., Riegger, G. A. J. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy. New Eng. J. Med. 330: 1634-1638, 1994.
Suehiro, T., Morita, T., Inoue, M., Kumon, Y., Ikeda, Y., Hashimoto, K. Increased amount of the angiotensin-converting enzyme (ACE) mRNA originating from the ACE allele with deletion. Hum. Genet. 115: 91-96, 2004.
Hamdi, H. K., Reznik, J., Castellon, R., Atilano, S. R., Ong, J. M., Udar, N., Tavis, J. H., Aoki, A. M., Nesburn, A. B., Boyer, D. S., Small, K. W., Brown, D. J., Kenney, M. C. Alu DNA polymorphism in ACE gene is protective for age-related macular degeneration. Biochem. Biophys. Res. Commun. 295: 668-672, 2002.
Woods, D., Onambele, G., Woledge, R., Skelton, D., Bruce, S., Humphries, S. E., Montgomery, H. Angiotensin-I converting enzyme genotype-dependent benefit from hormone replacement therapy in isometric muscle strength and bone mineral density. J. Clin. Endocr. Metab. 86: 2200-2204.
Огиенко А.А. Ген ACE2: ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2020.